專家諮詢／台灣癌症基金會副執行長暨萬芳醫院血液腫瘤科 醫師 張家崙
文字整理／ 李佳欣
癌症免疫治療在二○一三年被美國《科學（Science）》雜誌評選為當年「十大科學突破」之首，是繼手術、放療、化療後，能有效對抗癌症的第四種武器。發明免疫檢查點抑制劑的學者更在今年獲得諾貝爾醫學獎。免疫治療為什麼這麼有效？其抗癌的機制又是什麼？
談到癌症治療，近幾年最熱門的關鍵字莫過於「免疫治療」。從重量級的國際研討會至病友之間的話題；從國人最普遍的肺癌、肝癌到較罕見的黑色素癌、淋巴癌，免疫治療的新藥都是備受矚目的焦點話題。
今年九月，健保署更正式宣布要將特定癌症的免疫治療納入健保給付。
究竟免疫治療新藥是什麼？為什麼這麼受重視？
免疫系統除了攻擊，也有煞車機制
想要了解免疫治療的原理，勢必得先了解免疫系統對抗癌症的機制。
免疫系統在對抗癌症的過程中，須藉由樹突細胞將腫瘤的抗原傳遞給T細胞，並透過特殊訊號的傳遞使T細胞被活化，進而能辨識出體內的癌細胞，加以攻擊消滅。
圖2-1 免疫系統的抗癌過程
1. 癌細胞在凋亡過程中，釋放出特定的腫瘤抗原。
2. 樹突細胞接觸腫瘤抗原後，將抗原呈現在身上。
3. 樹突細胞開始訓練T 細胞，透過特殊訊號的傳遞，使T 細胞學會辨識腫瘤、並且活化。
4. 訓練有素的T 細胞進入血管，開始巡邏工作。
5. T 細胞逮到腫瘤抗原，經由受器與癌細胞接合，啟動毒殺攻擊。
不過，就像汽車靠油門與煞車來調控速度，我們的Ｔ細胞上也有許多類似煞車器的分子可調控自身免疫反應的強弱。當這種分子被活化，就會使T細胞產生自我抑制的作用。
這種分子就是所謂的「免疫檢查點」，最主要是避免身體在啟動免疫反應時，因作用太過強烈而超出負荷或攻擊到正常的組織。不過，在免疫系統對抗癌細胞的過程中，如果這些「煞車器」被過度活化，反而會削弱T細胞對腫瘤的偵測與攻擊能力。
而更令人驚訝的是，癌細胞身上有一種分子，可直接結合T細胞上稱為「PD-1」的免疫檢查點，抑制了T細胞的攻擊力。而癌細胞也能促使另一個免疫檢查點「CTLA-4」活化，進而阻斷來自樹突細胞的訊號。
我們可以說，癌細胞就像是一位具有特異功能的壞人，既能阻礙警察接收無線電，甚至還可以反過來將警察銬上手銬。這也部份解釋了為什麼許多癌細胞能逃過免疫系統的監控，在患者體內持續轉移、復發，最終奪走了患者的性命。
圖2-2 免疫檢查點過度活化，使T細失去對癌細胞的攻擊力
免疫檢查點太過活化，就像免疫大軍被鎖鏈綑綁住，即使再強也無法發揮攻擊力。
今年獲得諾貝爾醫學獎的得主，艾利森與本庶佑博士，就是分別找到了「CTLA-4」、「PD-1」兩個免疫檢查點，進而製造出能阻斷其活化的藥物，使T細胞「不再踩煞車」，恢復對癌症的攻擊力。
圖2-3 有了免疫檢查點抑制劑，癌細胞不再橫行無阻
免疫治療反應率約兩成，需找到有力的腫瘤標記
免疫檢查點抑制劑問世後，突破了許多癌症的治療瓶頸，不僅能成功縮小一些傳統治療無法對付的腫瘤、延長病患的存活期，其治療效果還能長期維持。
不過，這種新藥最大的挑戰在於並不是對所有人都有效。在過去的臨床試驗中可發現，不管哪種癌症，免疫治療的反應率平均都只有兩成左右。因此，目前醫學界也正在努力透過各種基因檢測的方式，尋找有效的腫瘤標記，以更準確預測病患的治療結果。
目前，現有的方式有以下四種：
一、 檢測腫瘤上的PD-L1表現量：將腫瘤組織切片染色後，分析PD-L1（腫瘤上）的表現量。
原理： PD-L1 表現量高，代表免疫檢查點在癌症進程中所造成的影響較大。一旦給予治療，可能會有較顯著的效果。
二、 檢測腫瘤基因的微小衛星不穩定性（Microsatellite Instability）：分析腫瘤基因中出現重複片段的比例。
原理： 重複片段愈多，愈容易出現排序異常，不穩定性愈高。也因此可能產生出更多的腫瘤抗原，使T細胞更容易辨識出癌細胞，提高治療效果。
三、檢測腫瘤突變量：對腫瘤DNA做定序，分析突變的程度。
原理： 腫瘤突變量愈高，愈容易表現出腫瘤抗原。T細胞對癌細胞的攻擊也會更精準。
四、檢測患者的免疫細胞基因：對患者的T細胞做基因定序。
原理： 藉此分析個人的免疫細胞活性，若T細胞活性大，則調控力較好，對腫瘤的攻擊力也愈大。
這幾種方式目前國內的醫學中心或一些生技公司幾乎都有能力執行，但健保不一定給付，每家醫院的收費情況也不同，若自費做檢查，費用約在數萬元不等。
不過接受免疫治療是否一定要做檢測？做完檢測後又該如何做決定？目前可能沒有標準答案。
原因在於，現行的檢測並沒有一套統一標準，各家藥廠在進行試驗時所使用的切片染劑、判別標準以及基因檢測的範圍都可能有些微差異。因此，一旦病患接受的檢測與臨床試驗採用的方式不同，就有可能在判斷上產生一些誤差。
再者，也有不少病患雖然檢驗後預期療效不佳，但實際治療後卻有很好的效果。因此，目前還是比較建議病患與醫師依照個人的病況、經濟能力以及對治療的期望來做綜合的評估。
其實免疫治療的觀念很早就開始，但過去由於研究的侷限，一直無法找出癌細胞逃脫的機制。而免疫檢查點的發現，讓我們重新在自己的身體中找到對抗癌症的著力點，相應而生的治療也因此能適用在多種癌症上。
現在，免疫檢查點抑制劑已經被證實可應用在包括黑色素癌、肺癌、肝癌、頭頸癌、胃癌、何杰金氏症、腎細胞癌、膀胱癌等癌症上，使得晚期轉移的患者又多了一項治療的武器。
接下來，就讓我們一一來了解，免疫檢查點抑制劑在各癌症的應用現況。