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專家諮詢／中國醫藥大學附設醫院內科部副主任、重症醫學中心主任 夏德椿
文字整理／謝懿安
｜▸▸肺癌死亡率，台灣、全球連年第一
根據最新108年國民健康署癌症登記報告，肺癌在所有癌症中發生率第三，但死亡率卻是第一。放眼世界，肺癌也同樣為連年死亡率第一的癌症。肺癌之所以這麼危險的原因在於，許多癌症有方法可以早期診斷出來，例如近年政府大力進行乳癌防治、衛教宣傳，所以乳癌發生率雖然第一，但死亡率可因此降低。
然而肺臟為內臟器官，若出現病變，平常不會有特別症狀表現，一旦明顯表現時，多半已經晚期或末期，無法用手術方式去除病灶，根治的機會較小。過往多使用化學治療及放射線治療，但效果不佳。
｜▸▸肺腺癌，台灣發生率最高的肺癌
肺癌可分為「小細胞癌」與「非小細胞癌」兩大類，在台灣前者約占全部肺癌的10～15%，後者占85～90%，包括肺腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌等，其中最常見的就是肺腺癌。
依據不同的肺癌，成因也不盡相同。小細胞癌、鱗狀細胞癌與吸菸有密切關係，環境中的廢氣污染，如鉻、鎳、鐳、石油廢棄物、石棉、氡氣等也會對肺部造成傷害。發生率最高的肺腺癌則推測與吸二手菸、基因有關，在台灣好發於女性、發病年齡也相對較輕。
｜▸▸從傳統化療到現代個人化基因治療
過往的肺癌治療方式相對單純，病人一旦確診為肺癌後，多半只有化學治療一途。近年因為分子生物學快速進展，發現有些人的癌症發生與特殊基因突變有關，此時又有對應標靶藥物可用，反應率[1]就相對高。
舉例來說，第一個發展出來的基因突變標靶治療為上皮生長因子受體基因突變(EGFR)。一旦發現是EGFR基因突變，則可使用標靶藥物－上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，反應非常好。這類病人過去用化療只有30～40%的反應率，但使用標靶藥物治療後，反應率大幅提升到70～80%，在當時被認為是「奇蹟式」的藥物，也開啟標靶治療的濫觴。
後來接續發現更多不同的基因突變，也會造成癌症發生，如間變性淋巴瘤激酶(ALK)及跨膜受體蛋白酪氨酸激酶(ROS1)。目前只要是肺腺癌第三、四期無法手術的病人，健保給付可作上述三種基因檢測，並提供相對應標靶藥物治療。
其他基因突變種類及藥物雖然尚未納入健保給付範圍，但許多藥物已通過衛生福利部許可，仍然可以用於治療。只要能夠及早揪出特殊基因突變，提供對應藥物治療，就能改善整體存活期與病人生活品質，這也是近年來強調的個人化、精準化醫療。
｜▸▸藥物發展進步，罕見突變exon20也有治療希望
近年來也不斷發現，基因突變有各種模式、位置也不同，反應出對藥物的適用狀況，治療上也須採取相對應的用藥策略。
例如，最常見的基因突變EGFR，在治療後顯示，標靶藥物並非適用所有該基因突變的病人，因此再進一步研究發現，EGFR還能再細分為更多的次族群，最常見的exon 19發生缺失(以下簡稱exon 19)、exon 21 L858R 發生點突變(以下簡稱exon 21)，其他少見基因突變則有EGFR-G719X等。
臨床發現，exon 19、exon 21 對標靶藥物反應率好，但若是EGFR-G719X突變，則使用第一代標靶藥物效果較差，必須用到第二代藥物。而使用第一及第二代藥物後，常常又會產生新的基因突變－T790M，。這種突變就需要再用到第三代標靶藥物治療。
這幾年又發現一組特殊基因突變，為外顯子20的插入性突變 (exon 20 insertion，以下簡稱exon 20)，發生率其實不低，臨床發現，這類型的EGFR基因突變對第一代到第三代的標靶藥物，效果都不佳。
好消息是，近年對於這類型突變有更多研究，也有研發出較好的治療藥物。經過衛福部核可，台灣已有治療藥物可取得。透過基因檢測，若發現為exon20，可經醫師開立相關藥物治療。
｜▸▸透過基因檢測，肺癌治療更精準
整體而言，透過基因檢測可以發現，台灣肺癌病人中最常發生的肺腺癌，有55～60%為EGFR突變型，ALK佔4～8%、ROS1佔1～2%。EGFR基因突變中，又以exon 19、exon 21 為常見基因突變，佔85～90%，第三高則是exon20。
抓出是哪種基因突變，才能夠把握治療黃金期、對症下藥。正因基因突變的特性，近年治療強調，事前基因檢測對於決定肺癌病人治療方式及預後有關鍵性影響，而檢測的方式也不斷進步中。
過去傳統的基因檢測為免疫組織化學染色(immunohistochemistry, IHC)，優點是費用較低，但僅能知道哪一組基因的蛋白質有問題，且一次只能針對一種基因檢驗，效率較差。但光是EGFR基因就有很多種突變可能，若能一次把懷疑基因都檢驗出來，就能避免耗費時間反覆檢查，能快速依據結果決定治療模式。
目前健保給付的即時聚合酶連鎖反應(Real-Time PCR) 就克服上述現象，可以一次檢測多項高風險基因，但缺點是這種檢測已經設定好要檢驗的基因對象，因此不在檢驗範圍內就無法發現。例如，目前健保納入EGFR PCR檢測中的突變型含exon 18-21，不過，針對exon 20插入型突變，現有給付PCR檢測有侷限性，只能檢測出常見的五種exon 20插入型突變，檢出率大約只有一半，其他exon 20插入型突變的人可能無法被以PCR檢測出，而喪失精準治療的機會，如果能透過NGS次世代基因定序檢測 ，就能精準檢測出來。
｜▸▸次世代基因定序檢測範圍廣，提升治療精準度
次世代基因定序(Next Generation Sequencing, NGS)則是更新一代的基因檢測方式，可補足Real-Time PCR的不足，抓出更多少見的基因突變型。如果屬於錯位性突變，會加上去氧核醣核酸的方式(DNA base)檢測，準確度較高。若為融合性突變，則可以調整成核醣核酸(RNA base)來進行檢驗。
除了針對基因檢測外，也可透過此種方式評估是否能用免疫治療。如了解體內腫瘤微環境(TME)及腫瘤基因上的微衛星不穩定性(microsatellite instability, MSI)等，資訊更為豐富。但也因為檢測的基因較多、價格也較為昂貴。
臨床上，考量到病人的經濟負擔及健保規範，會先使用即時聚合酶鏈鎖反應進行檢測。而當病人使用第一、二代藥物後治療效果不佳，或是出現新的基因突變，此時則建議採次世代基因定序，抓出其他可能的基因突變型，調整治療策略。
綜觀未來癌症治療走向整體化趨勢，次世代基因定序會是重要利器，希望未來能逐漸推動納入健保給付，可以更全面性檢測可能的突變基因，並快速找到對應治療方式。
｜▸▸肺癌精準化治療，有望延長存活期
用藥後擔心產生新的基因突變，對許多肺癌病人來說是沉重的壓力。然而近年標靶藥物不斷進步，醫師的治療策略也有了更多彈性與選擇。例如exon 19、21突變，使用一、二代藥物後，可能出現新的基因突變－T790M，這時就有第三代標靶藥物可以使用。
整體而言，在肺癌精準化治療的趨勢下，病人的存活期有望延長。過去只有化療時，中位存活期[2]僅12個月，現在只要能正確找出突變基因並投以標靶治療，以EGRF突變為例，中位存活期可達38.6個月；ALK基因突變可達60個月、相當於五年。
現在治療利器多，建議病人發現肺癌時不要氣餒，積極接受治療，人不僅只是要活著，還要能活得精彩，利用延長的時間去完成自己想做的事情。臨床上也遇過有病人罹患肺癌至今已經10年，小孩已從國中到大學畢業，仍持續接受治療中，孩子也特別寫卡片道謝。看到治療進步對於一個家庭的轉變，十分動容，相信在醫學努力下，未來癌症治療能為更多肺癌病人帶來生機。
【※備註】：
[1] 反應率，指經過用藥治療後，癌症腫瘤是否會縮小、甚至不見。有縮小即代表有反應，如果縮小的直徑大於30%以上，稱為部分反應，如10公分的腫瘤縮小到7公分以下。如果沒有大於30%，則為穩定(stable disease)。
[2] 中位存活期，癌症臨床實驗設計會採中位存活期，例如收治7位病人，第4位病人死亡的那一天即是中位存活期。