肺癌專家談_夏德椿醫師|找出罕見基因變異,肺癌精準治療助延命 !



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專家諮詢/中國醫藥大學附設醫院內科部副主任、重症醫學中心主任 夏德椿

文字整理/謝懿安

|▸▸肺癌死亡率,台灣、全球連年第一 

根據最新108年國民健康署癌症登記報告,肺癌在所有癌症中發生率第三,但死亡率卻是第一。放眼世界,肺癌也同樣為連年死亡率第一的癌症。肺癌之所以這麼危險的原因在於,許多癌症有方法可以早期診斷出來,例如近年政府大力進行乳癌防治、衛教宣傳,所以乳癌發生率雖然第一,但死亡率可因此降低。

然而肺臟為內臟器官,若出現病變,平常不會有特別症狀表現,一旦明顯表現時,多半已經晚期或末期,無法用手術方式去除病灶,根治的機會較小。過往多使用化學治療及放射線治療,但效果不佳。

 

|▸▸肺腺癌,台灣發生率最高的肺癌 

肺癌可分為「小細胞癌」與「非小細胞癌」兩大類,在台灣前者約占全部肺癌的10~15%,後者占85~90%,包括肺腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌等,其中最常見的就是肺腺癌。

依據不同的肺癌,成因也不盡相同。小細胞癌、鱗狀細胞癌與吸菸有密切關係,環境中的廢氣污染,如鉻、鎳、鐳、石油廢棄物、石棉、氡氣等也會對肺部造成傷害。發生率最高的肺腺癌則推測與吸二手菸、基因有關,在台灣好發於女性、發病年齡也相對較輕。

 

|▸▸從傳統化療到現代個人化基因治療 

過往的肺癌治療方式相對單純,病人一旦確診為肺癌後,多半只有化學治療一途。近年因為分子生物學快速進展,發現有些人的癌症發生與特殊基因突變有關,此時又有對應標靶藥物可用,反應率[1]就相對高。

舉例來說,第一個發展出來的基因突變標靶治療為上皮生長因子受體基因突變(EGFR)。一旦發現是EGFR基因突變,則可使用標靶藥物-上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),反應非常好。這類病人過去用化療只有30~40%的反應率,但使用標靶藥物治療後,反應率大幅提升到70~80%,在當時被認為是「奇蹟式」的藥物,也開啟標靶治療的濫觴。

後來接續發現更多不同的基因突變,也會造成癌症發生,如間變性淋巴瘤激酶(ALK)及跨膜受體蛋白酪氨酸激酶(ROS1)。目前只要是肺腺癌第三、四期無法手術的病人,健保給付可作上述三種基因檢測,並提供相對應標靶藥物治療。

其他基因突變種類及藥物雖然尚未納入健保給付範圍,但許多藥物已通過衛生福利部許可,仍然可以用於治療。只要能夠及早揪出特殊基因突變,提供對應藥物治療,就能改善整體存活期與病人生活品質,這也是近年來強調的個人化、精準化醫療。

 

|▸▸藥物發展進步,罕見突變exon20也有治療希望 

近年來也不斷發現,基因突變有各種模式、位置也不同,反應出對藥物的適用狀況,治療上也須採取相對應的用藥策略。

例如,最常見的基因突變EGFR,在治療後顯示,標靶藥物並非適用所有該基因突變的病人,因此再進一步研究發現,EGFR還能再細分為更多的次族群,最常見的exon 19發生缺失(以下簡稱exon 19)、exon 21 L858R 發生點突變(以下簡稱exon 21),其他少見基因突變則有EGFR-G719X等。

臨床發現,exon 19、exon 21 對標靶藥物反應率好,但若是EGFR-G719X突變,則使用第一代標靶藥物效果較差,必須用到第二代藥物。而使用第一及第二代藥物後,常常又會產生新的基因突變-T790M,。這種突變就需要再用到第三代標靶藥物治療。

這幾年又發現一組特殊基因突變,為外顯子20的插入性突變 (exon 20 insertion,以下簡稱exon 20),發生率其實不低,臨床發現,這類型的EGFR基因突變對第一代到第三代的標靶藥物,效果都不佳。

好消息是,近年對於這類型突變有更多研究,也有研發出較好的治療藥物。經過衛福部核可,台灣已有治療藥物可取得。透過基因檢測,若發現為exon20,可經醫師開立相關藥物治療。

 

|▸▸透過基因檢測,肺癌治療更精準 

整體而言,透過基因檢測可以發現,台灣肺癌病人中最常發生的肺腺癌,有55~60%為EGFR突變型,ALK佔4~8%、ROS1佔1~2%。EGFR基因突變中,又以exon 19、exon 21 為常見基因突變,佔85~90%,第三高則是exon20。

抓出是哪種基因突變,才能夠把握治療黃金期、對症下藥。正因基因突變的特性,近年治療強調,事前基因檢測對於決定肺癌病人治療方式及預後有關鍵性影響,而檢測的方式也不斷進步中。

過去傳統的基因檢測為免疫組織化學染色(immunohistochemistry, IHC),優點是費用較低,但僅能知道哪一組基因的蛋白質有問題,且一次只能針對一種基因檢驗,效率較差。但光是EGFR基因就有很多種突變可能,若能一次把懷疑基因都檢驗出來,就能避免耗費時間反覆檢查,能快速依據結果決定治療模式。

目前健保給付的即時聚合酶連鎖反應(Real-Time PCR) 就克服上述現象,可以一次檢測多項高風險基因,但缺點是這種檢測已經設定好要檢驗的基因對象,因此不在檢驗範圍內就無法發現。例如,目前健保納入EGFR PCR檢測中的突變型含exon 18-21,不過,針對exon 20插入型突變,現有給付PCR檢測有侷限性,只能檢測出常見的五種exon 20插入型突變,檢出率大約只有一半,其他exon 20插入型突變的人可能無法被以PCR檢測出,而喪失精準治療的機會,如果能透過NGS次世代基因定序檢測 ,就能精準檢測出來。

 

|▸▸次世代基因定序檢測範圍廣,提升治療精準度 

次世代基因定序(Next Generation Sequencing, NGS)則是更新一代的基因檢測方式,可補足Real-Time PCR的不足,抓出更多少見的基因突變型。如果屬於錯位性突變,會加上去氧核醣核酸的方式(DNA base)檢測,準確度較高。若為融合性突變,則可以調整成核醣核酸(RNA base)來進行檢驗。

除了針對基因檢測外,也可透過此種方式評估是否能用免疫治療。如了解體內腫瘤微環境(TME)及腫瘤基因上的微衛星不穩定性(microsatellite instability, MSI)等,資訊更為豐富。但也因為檢測的基因較多、價格也較為昂貴。

臨床上,考量到病人的經濟負擔及健保規範,會先使用即時聚合酶鏈鎖反應進行檢測。而當病人使用第一、二代藥物後治療效果不佳,或是出現新的基因突變,此時則建議採次世代基因定序,抓出其他可能的基因突變型,調整治療策略。

綜觀未來癌症治療走向整體化趨勢,次世代基因定序會是重要利器,希望未來能逐漸推動納入健保給付,可以更全面性檢測可能的突變基因,並快速找到對應治療方式。

 

|▸▸肺癌精準化治療,有望延長存活期 

用藥後擔心產生新的基因突變,對許多肺癌病人來說是沉重的壓力。然而近年標靶藥物不斷進步,醫師的治療策略也有了更多彈性與選擇。例如exon 19、21突變,使用一、二代藥物後,可能出現新的基因突變-T790M,這時就有第三代標靶藥物可以使用。

整體而言,在肺癌精準化治療的趨勢下,病人的存活期有望延長。過去只有化療時,中位存活期[2]僅12個月,現在只要能正確找出突變基因並投以標靶治療,以EGRF突變為例,中位存活期可達38.6個月;ALK基因突變可達60個月、相當於五年。

現在治療利器多,建議病人發現肺癌時不要氣餒,積極接受治療,人不僅只是要活著,還要能活得精彩,利用延長的時間去完成自己想做的事情。臨床上也遇過有病人罹患肺癌至今已經10年,小孩已從國中到大學畢業,仍持續接受治療中,孩子也特別寫卡片道謝。看到治療進步對於一個家庭的轉變,十分動容,相信在醫學努力下,未來癌症治療能為更多肺癌病人帶來生機。

 

【※備註】:

[1] 反應率,指經過用藥治療後,癌症腫瘤是否會縮小、甚至不見。有縮小即代表有反應,如果縮小的直徑大於30%以上,稱為部分反應,如10公分的腫瘤縮小到7公分以下。如果沒有大於30%,則為穩定(stable disease)。

[2] 中位存活期,癌症臨床實驗設計會採中位存活期,例如收治7位病人,第4位病人死亡的那一天即是中位存活期。