談HER2陽性乳癌治療的進展
所謂HER2 亦為人類上皮生長因子第二型接受器
馬偕紀念醫院 一般外科專任主治醫師 張源清
乳癌對女性健康和精神方面一直是莫大的威脅，不只帶來家人極大的傷痛，更是國家社會難以彌補的損失。隨著基礎醫學的進步，特別是乳癌的之診斷與治療甚至預防，近年來，包括化學治療、放射線、荷爾蒙，加上標靶治療及免疫治療，都有突破性的進展。傳統乳癌治療所使用的化學治療藥物如小紅莓、紫衫醇等，雖然在治療乳癌的療效不錯，但此種抗癌毒殺藥物的治療方式，除了對癌細胞形成殺傷外，也會對正常的細胞造成傷害，導致治療後藥物相關副作用的產生。
針對此方面的缺點，目前抗癌治療方式是針對癌細胞內的特異分子作阻斷，特別是HER2型乳癌的標靶治療，以中斷癌細胞生長分裂所涉及的細胞內訊息傳導，導致癌細胞的死亡，達到增加病人的治療反應率及降低治療所引起的副作用。
HER2陽性乳癌的特性
HER2陽性乳癌細胞的第17對染色體內，有過多的HER2基因，導致在乳癌細胞表面有過多的HER2接受體。HER2第二型人類上皮細胞生長因子接受器，自我或與他型(第一、三、四)型人類上皮細胞生長因子接受器結合，形成二聚體，活化細胞內訊息傳遞路徑，這些細胞內訊息傳遞，在腫瘤細胞生理扮演關鍵的角色，控制生長、分化、遊走、血管新生、促進乳癌細胞分裂及阻止細胞自然凋亡。
HER2基因的表現是影響乳癌預後重要的因素。這類乳癌細胞，大約佔25%-30%左右的乳癌患者，因擁有HER2基因的能力，受到體內癌細胞的HER2基因過多的影響，而變得窮凶惡極，腫瘤生長速度快、容易轉移復發。他們的癌細胞不僅繁殖能力強，對治療藥物也容易有抗藥性，病患即使完成傳統的手術、化學治療、放射線、荷爾蒙治療，雖然付出極大的毒性代價，癌細胞仍然有較高復發跟轉移的可能。
但是水可載舟亦可覆舟，正常細胞的信號傳遞網路是複雜且平衡的，癌細胞往往依賴持續活化的腫瘤蛋白（oncoprotein）如HER2第二型人類上皮細胞生長因子接受器，進而產生迴饋機制來抑制其他多餘或不必要的信號傳遞路徑，因而造成癌細胞過度依賴此腫瘤蛋白（oncogene addiction），這類擁有HER2基因能力的乳癌細胞，就是很好的例子。HER2陽性的乳癌細胞常因細胞膜上受體酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinase）HER2的過度表現（overexpression）或是其下游抑癌基因的突變而造成致癌訊號傳遞路徑持續活化，當癌細胞過度倚賴HER2基因時，如果可以找到癌細胞的致命弱點(阿基里斯的脚跟)（Achilles’ Heel）加以攻擊，開發出能抑制HER2藥物。針對癌細胞HER2人類上皮細胞生長因子接受器涉及的細胞內訊息傳導作阻斷，本來很壞的乳癌，反而能被有效的抑制。
標靶治療與化學治療的不同
化學治療無法辨識腫瘤與正常細胞，在殺死腫瘤細胞的同時，也會傷害正常細胞，產生許多副作用，如掉髮、白血球數量下降、貧血、腹瀉、口腔炎等；而標靶治療只攻擊腫瘤細胞並抑制腫瘤存活、生長，對正常細胞的傷害與治療引發的副作用較少。只要找對標地，治療的結果比起亂槍打鳥的化學治療，更安全有效。整體而言，因為加入了賀癌平，復發率因而降低了將近一半，死亡率更可以降低百分之四十。值得強調的是，標靶治療的使用要得到最好的治療效果，原則上還是應優先考慮與化療藥物或抗荷爾蒙藥物併用。但是，這種針對癌細胞HER2的標靶治療，必須以乳癌細胞有HER2基因過多，或細胞膜上有HER2的過度表現為前提。若細胞沒有有HER2的過度表現，冒然使用HER2的標靶治療，不但無效，反而增加藥物毒性副作用。因此，如何準確地檢驗乳癌的HER2表現，是乳癌的標靶治療成敗的先決條件。
HER2的檢驗方式
目前以免疫化學染色法（Immunohistochemitry IHC）及螢光原位雜交法（Fluorescence in situ hybridization FISH）為主。免疫化學染色法的檢測，由病理醫師根據細胞膜上之HER2第二型人類上皮細胞生長因子接受器染色強弱及其佔乳癌細胞比例，結果以0、1＋、2＋、3＋呈現，HER2基因位於人類第17對染色體上，約四分之一的乳癌腫瘤細胞會有很多HER2基因的重複片段，這些過度的HER2基因就會製造出更多的細胞膜上HER2接受器，螢光原位雜交法的檢測的原理就是利用不同螢光去偵測HER2基因以及第17對染色體中心粒及HER2基因的重複片段，算出HER2基因相對第17對染色體中心粒螢光染色之比率，以拷貝倍數(copy number)來呈現。目前以免疫化學染色法3+或螢光原位雜交法的檢驗陽性(拷貝倍數2.0或2.2以上)才能被確定為HER2陽性。HER2免疫化學染色法2+的乳癌，以螢光原位雜交法再確認，約有20%~40%的乳癌的檢驗結果會是陽性。兩種檢驗方式中，螢光原位雜交法（FISH）為量化的檢驗方式，較無偽陽性及偽陰性的問題；缺點是價格較高。對於HER2免疫化學染色法2+的乳癌，目前臺灣健保局給付螢光原位雜交檢驗。這對後續治療選擇有極大的影響，所以千萬不要讓自己的權利睡著了。
編按：最新更新時間 2022.12.05