癌症免疫細胞療法的新進展 喚醒沉睡的免疫系統軍隊


最後更新日期:2018-12-26

 

癌症免疫療法早在100多年前就已經開始,當 時發現某一類細菌的細胞壁可以激發人體的 免疫系統,進而清除癌細胞,達到治療的效果, 但僅限於某些癌症及特殊細菌,也曾因而衍生疫 苗來治療癌症,但因效果無法預期,之後就一直 停滯不前。在1970年代也發現一些細胞激素,包 括白介素II及干擾素等,可以用來治療黑色素瘤及 腎細胞癌,但只有一定比例(小於20%)可以達 到客觀的療效,且副作用太大,無法持續發展。 隨後陸陸續續有科學家使用滅活的癌細胞或截取 腫瘤組織當作疫苗,來激活病人的T細胞,但效果 有限,即使配合使用樹突細胞(DC細胞)來強化T細胞的活性,仍停留在發展階段,並未廣泛的應 用。

免疫療法之免疫檢查點抑制劑與CAR-T

近年來,癌症免疫療法有了很重大的突破,主 要是發現腫瘤細胞會煞住人體的免疫T細胞,如果 能發展特殊抗體來解除被煞住的T細胞,並重新活 化它,如目前最熱門的對抗T細胞上的PD-1或癌 細胞上的PD-L1受體的抗體,又稱免疫檢查點抑 制劑,分別以這些抗體去結合這些受體,則被煞 住而失能的T細胞會因而再度活化,就像解除煞車一樣,這就是目前免疫抗體之所以成功的最大關 鍵,嶄新的免疫療法因而應運而生,在臨床上取 得重大的突破,2013年科學期刊將這項成就稱為 癌症免疫療法的新里程碑。另一項重大的突破是 創造了修飾T細胞受體的基因,使T細胞產生特殊 的蛋白受體,能認知癌細胞上表達的抗原,因此 產生專一的殺傷力,這就是CAR-T。目前已經成 功應用在B細胞淋巴瘤及急性淋巴球白血病,上述 二項突破已在前二期本會的會訊介紹過。

免疫細胞療法的運用

本期主要介紹癌症免疫細胞療法,包括自 然殺手細胞(NK cell)、細胞激素誘導殺手 細胞(CIK)、樹突細胞(DC)活化的T細胞 (DC+AT)。目前從周邊血液鑑定、分離並擴增 自然殺手細胞已不再困難,這是多年來技術累積 的推陳出新;一般經過固定程序的培養,添加各 種不同的細胞激素,加以培養擴增,約14~17天都 可以達到20、30億甚至到100億的細胞,再加以 回輸,有些再配合化學治療、放射治療或全身熱 療,都可以達到一定療效的改善,目前就現階段 的技術而言是可行且安全的,目前最關鍵的技術 是要能培養出最多、最純的NK細胞及NK T細胞。 此外,T細胞可以被細胞激素所擴增,再配合腫 瘤抗原或人工胜肽的刺激及調教,可以變成殺傷 力很強的CIK或AT細胞,來提高最大的療效。另 外,我們也可以找出腫瘤微環境浸潤的T淋巴球 (TIL),這些淋巴球等於是前線作戰的殺手,若 加以分離及擴增,再回輸進入血液循環,在臨床 上已證實有效。

免疫療法合併治療提升治癒機會

免疫細胞療法所提供的NK細胞、CIK細胞、 DC+AT細胞及TIL細胞,就像調教的各種武裝部 隊,形成人海戰術去攻擊癌細胞,如果結合免疫檢查點抑制劑(anti-PD1, anti-PDL1),等於被 煞住又解放的T細胞,又獲得大量T細胞的奧援, 大大強化了免疫治療效果。由於免疫檢查點抑制 劑的療效,雖然已被印證在黑色素瘤、非小細胞 肺癌、膀胱癌、口腔癌、腎細胞癌、胃癌及肝癌 是有一定的療效,但其有效性平均在15~20%之 間,如果選擇PD-L1高表達或突變量大(mutation load)的癌細胞,或合併化療、放療,以增加新 抗原(neo-antigen)的產生,或合併大量免疫細 胞輸注,或合併使用去甲基化藥物使衰竭的T細胞 回春,來強化整體的作戰力,可以說合併療法是 癌症免疫療法的明日之星,可以期待未來癌症免 疫治療將更多采多姿。

相較於免疫檢查點抑制劑(如anti-PD1, antiPDL1抗體),免疫細胞療法的副作用相較輕微, 只是引起輕度發燒或類似小感冒的肌肉酸痛及疲 累,大部分的病人都可以承受。至於免疫檢查 點抑制劑的使用,會造成較大的副作用,主要 是由於活化免疫系統的T細胞,會因而攻擊正常 的自我組織,造成自體免疫疾病 (autoimmune disease),特別是腦下垂體、甲狀腺、腎上腺等 組織的破壞造成內分泌失調,有少數造成器官及 組織發炎,包括:皮膚炎或白斑症、肝發炎、肺 發炎,有時嚴重也會造成器官衰竭。這些副作用特別是不同的免疫檢查點抑制劑的合併使用,會 強化了自我組織的破壞。

值得一提的是人體的免疫能力,事實上深受人 體腸道菌叢(microbiota)的調控。一個成人的細 胞總數約12兆,而腸道菌叢的細菌總數是13兆, 這些和人體終年共生的好夥伴,對人體的健康深 深影響,很多慢性病或慢性過敏事實上都是腸道 菌叢的不平衡所致,而最近陸續發表的文獻,指 出免疫治療的成功與否和腸道某些細菌息息相 關,目前它在免疫能力的調控已是免疫療法的新 顯學,也是提高免疫療效的熱門研究方向,在不 久的將來,透過大數據的比對,個體化的益生菌 圖譜將應運而生。

免疫細胞療法著重品質控管與安全

免疫細胞療法在近十多年來已陸陸續續在癌症 病人使用,特別是在日本及中國大陸。中國大陸 雖然起步較晚卻發展最快,但在品質管控方面卻 不像日本中規中矩,以致去年發生魏則西事件, 該事件指出細胞免疫療法的過度濫用及不實宣 傳,及對品管的忽視造成死亡事件,迫使大陸政 府一時間封殺所有的細胞療法(包括:幹細胞及免疫細胞)。半年後在制定完整的法規要求後, 先開放幹細胞療法,但必須在臨床試驗的名目 下,並由有規模的醫學中心來執行,至於癌症免 疫細胞療法至今仍未開放。

台灣免疫細胞療法將有條件放寬

台灣政府參考日本厚生省的做法,明定細胞療 法為一個發展中的醫療技術而非藥品,因此只要 透過正統的醫療機構及專責的腫瘤醫師,擬定治 療計畫,提出臨床應用的申請,並出具有合格培 養及擴增設備的GTP (符合人體細胞組織優良操 作規範)實驗室來製造,即可有條件核准該治療 方式,合法使用並可以收費,但每年要提報其有 效性及安全性,這有條件通過的核准文件需在三 年內加以重新評估,最後予以核准、上市(這就 是所謂的特別管理辦法),不啻為免疫細胞療法 打了一針強心劑,在可見的未來,免疫細胞療法 將更蓬勃發展。