2024-03-26

口述／吳教恩　林口長庚紀念醫院腫瘤科教授級主治醫師

文字／謝懿安

過去癌症的治療，多都是根據癌症原發部位決定，例如乳癌、肝癌、腸癌，就是從各自器官長出來的癌症。而近年研究發現，不同的癌別可能具有相同的分子生物學表現。每一個癌症的發生，都可能與一個、兩個或多個基因突變有關。

若能找到驅動基因，針對驅動基因突變來設計藥物，就有機會以相同的藥物治療不同原發部位的癌症。例如肺癌與黑色素瘤若具有相同的基因突變，便可將針對此基因突變的藥物，同時用來治療肺癌與黑色素瘤，這種治療就稱為「不定腫瘤類型治療」。

 

 什麼是「不定腫瘤類型治療」？ 

不定腫瘤類型治療（Tumor Agnostic Therapy）指得是不同癌別可能存在相同的基因變異，因此只要發現病人有這項基因變異，就有機會使用針對這種基因變異的標靶藥物進行治療。

過去癌症治療的藥物研發都是針對單一癌別，隨著分子醫學的進步，開始發現癌症的出現與特定基因有關，而研發針對基因變異治療的標靶藥物。例如肺癌常見的EGFR、ALK的基因突變、乳癌常見的BRCA、HER2基因變異等。

醫界近一步發現，不同癌別可能存在相同的基因變異，只是發生率有別。舉例來說，黑色素瘤有四～五成的病人具有BRAF基因突變，已有很好的標靶藥物治療，後來發現在肺癌也有1～2%的病人具有BRAF基因突變，拿同樣的藥物治療也會有效。

此外，研究也陸續證實，在甲狀腺癌與其他癌症中，如果病人具有BRAF基因突變，使用相對應的標靶藥物治療也可以達到不錯的治療效果，而這個藥物就獲得不定腫瘤類型的適應症。

 

 「不定腫瘤類型治療」發展與最新趨勢 

不定腫瘤類型治療是近五年興起的癌症藥物研究發展方向。Pembrolizumab便在2017年成為第一個通過美國食品藥物管理局（FDA）上市的不定腫瘤類型治療標靶藥物。這個藥物不限定任何腫瘤，只要發現具有「高腫瘤突變負荷量」或是腫瘤基因上有「高度微衛星不穩定性（microsatelliteinstability high, MSI-H）」，皆可以使用、且有不錯的治療效果，有效率可達三成左右。

接下來， 針對罕見神經營養受體酪胺酸激酶（ N T R K ） 融合基因， 則有L a r o t r e c t i n i b 、Entrectinib兩款不定腫瘤類型治療標靶藥物可使用，NTRK融合基因出現在少數的乳癌、肺癌、大腸直腸癌等，有些罕見的兒童癌症中發生率較高。

也因此，我國在2022年針對18歲以下的兒童、青少年治療NTRK融合基因的實體腫瘤，包含嬰兒纖維肉瘤的第一線治療、先天性中胚層腎瘤、分泌型乳腺癌／幼年型乳腺癌、唾液腺分泌性癌、甲狀腺癌、膠質細胞瘤、軟組織肉瘤共7種癌別納入健保給付範圍。

RET（rearranged during transfection, RET）融合基因則被發現出現在部分的肺癌、甲狀腺癌、膽管癌、胰臟癌之中，相對應的不定腫瘤類型治療標靶藥物Selpercatinib在2022年通過美國FDA上市。

目前不定腫瘤類型治療的發展局限在於，因為這些不同癌別、共同基因變異的發生率多在1%以下，很難收到大規模的病患進行第三期的臨床試驗，目前在基因變異的標靶藥物研發中，仍然以特定癌別為主，跨癌別的研究相對比較少。

然而，不定腫瘤類型治療已經是重要趨勢。過去我們只能從單一癌症來看，現在只要有相同變異的基因，就能一網打盡，擬定出更多的可能治療策略，提供病人更多的選擇與希望。

 

 極惡性甲狀腺癌與BRAF基因突變有關  

在不定腫瘤類型治療當中，BRAF基因突變的發現與治療也是一大里程碑。BRAF為細胞膜上生長因子接受器（epidermal growth factor receptor,EGFR）的下游基因，協助傳遞訊息到細胞核內，活化細胞核轉錄因子，促使細胞成長及分裂。

最早發現BRAF基因突變出現在黑色素瘤中，後來也找出部分肺癌、甲狀腺癌也與BRAF基因突變有關。以甲狀腺癌為例，有一種極惡性的類型－甲狀腺未分化癌(Anaplastic thyroid cancer, ATC)，存活率比「癌王」胰臟癌還低，存活期僅3個月，死亡率達100%。但極為罕見，只佔所有甲狀腺癌中的1%，全台每年診斷出的病例約20～30位。

而甲狀腺未分化癌有三～四成帶有BRAF基因突變，使用對應的雙標靶藥物（D a b r a f e n i b與Trametinib），可以得到不錯的治療反應。根據林口長庚紀念醫院與台大醫院的共同研究發現，44位甲狀腺未分化癌病人中，約半數接受BRAF基因檢測，進一步有11位病人接受雙標靶藥物治療。

結果顯示，這些病人整體存活期達10個月左右，高於原本的3個月存活期，顯示精準檢測與積極治療對於這群病人的重要性。

 

 透過基因檢測，提升治療精準度  

不定腫瘤治療開啟了癌症治療的新契機，而在進入精準治療前，精準基因檢測是重要的一環。

目前臨床上基因檢測有很多種，根據檢驗基因的數量可分為不同的套組（panel）。從過去傳統只能針對單一基因檢測，例如免疫組織化學染色（immunohistochemistry, IHC）以及即時聚合酶連鎖反應（Real-Time PCR），到目前最新的次世代基因定序（Next Generation Sequencing, NGS），能更全面的進行基因檢測。

以治療層面來說，最理想的基因檢測方式為次世代基因定序，由於檢驗的基因數量愈多、愈完整，也能提供最全面的基因變異結果給臨床醫師參考，以擬定有效的治療策略。但這項檢測費用也最為昂貴，目前尚未被健保納入給付範圍，一次的檢驗費約5～10萬元以上，依據檢驗的範圍有別。另外，即便找到可對應基因變異的標靶藥物，這些標靶藥物大多也都需要自費，不一定每位病人都能夠負擔。

臨床上，醫師會依據病人的癌別、期別、經濟狀況等，給予相對應的治療建議提供病人評估。但整體而言，仍然希望台灣能盡快跟上國際腳步，將更多的基因檢測與治療藥物納入健保範圍，個人則要提早做好保險理財的規劃，盡量減輕治療費用的負擔。

癌症精準治療已經是現在進行式，未來發展更多會朝向以基因作為藥物研發與治療的方向，隨著醫學的進步，相信能夠帶給更多癌症病人生機。