文／廖立人　亞東醫院耳鼻喉科暨頭頸外科主治醫師

　　　　　　台灣頭頸部腫瘤醫學會常務監事　　　

｜頭頸癌的發生與人類乳突病毒 (Human Papillomavirus，HPV)

      自民國 71 年起，癌症高居台灣 10 大死因之首^[1]，每年奪走 4 萬多人的生命¹，根據中華民國 108 年癌症登記報告，頭頸癌(包括口腔、口咽及下咽癌)發生率占全部癌症（不含原位癌）第六位，每年新發個案約有8千人。^[2]頭頸癌死亡率也位居第五位，每年約有3千人死於頭頸癌²，可見其嚴重性。

      可喜的是，近年來隨著政府宣導抽菸、嚼食檳榔與口腔癌（為頭頸癌的一種)相關危險性，藉由提高菸稅、加上口腔黏膜篩檢等活動推行^[3]，台灣頭頸癌的發生率在2014年達到高峰後，便開始呈現逐年下降的趨勢。^[4]這是繼子宮頸癌後在台灣另一個能夠以公衛方法獲得控制的癌症。

      在民眾抽菸、嚼食檳榔比例下降^[5]的同時，有另外一個危險因子慢慢的受到重視，那就是人類乳突病毒 (Human Papillomavirus，HPV)。義守大學發表的論文指出，HPV相關部位 (例如扁桃腺、舌底部) 之口咽癌逐年上升，可見未來HPV所導致的頭頸癌有機會在台灣成為大宗。^[6]

 

｜HPV感染率異性高於女性

      HPV並不是專屬於女性的病毒。根據西方研究，HPV在生殖器部位之盛行率，男性高於女性，男性約為60%、女性約為42%。⁶

      HPV由親密接觸傳染，不分性別，男性可傳給女性、女性同樣可傳給男性。HPV盛行率其實是相當高的，而其影響也是不分性別的。在巴西學者發表之一項分析研究指出，若以女性而言，生殖器高危險致癌的HPV16型之盛行率約是8%；另外也發現在口腔HPV之盛行率約有10%，而高致癌之型別則約有5%。⁶

      所幸，被HPV病毒感染之後，大部份患者會在2-3年內自動清除病毒，有少部份患者會成為慢性感染，值得注意的是，如果是高致癌型則可能會進一步演化為癌症。過去的研究推測，可能因為先天免疫力差別，男性比女性不容易清除HPV病毒，造成慢性感染，導致男性有比較高機會罹患HPV相關之口咽癌。

 

｜約25%口咽癌與HPV相關

      根據衛福部108年癌症登記資料顯示，子宮頸癌是台灣女性之十大癌症（不含原位癌）第9位²，而造成子宮頸癌的原因幾乎都與HPV 相關，型別以HPV16、18及52等為主。那HPV病毒引起的頭頸癌呢？根據台大醫院陳贈成醫師2020年發表之研究指出，約有25%口咽癌與HPV相關⁶；同時陳醫師也指出因HPV引起之口咽癌其存活相對其他非HPV引起之口咽癌者會比較好。

      然而根據台大副院長婁培人教授的研究發現，HPV在口咽癌的陽性率逐年上升，而且呈現北部較南部低、西部較東部低的情形，並指出引起台灣口咽癌之型別與子宮頸癌之HPV16、18及52型別分布類似。

      綜合台灣耳鼻喉頭頸外科學界的研究可以了解，HPV相關之頭頸癌之發生率是在上升中，而引起頭頸癌之型別除了HPV16型外，HPV58、52、18等都是可能引起之主要型別。

 

｜HPV的高致癌與低致癌型別

      最早在1842年，義大利外科醫師Rigoni-Stern分析15萬筆的死亡登記，注意到修女的子宮頸癌死因似乎較一般族群較低，但後續研究亦指出，不健康的性行為與子宮頸癌的發生可能相關。但是要提醒讀者是，HPV屬濾過性病毒的一種，它的傳染力不分男女、風險高、感染力強、潛伏期長，人的一生感染HPV機率高達80%！應破除HPV是只有透過性行為傳染的迷思。

      HPV除了主要透過性接觸傳染外，也可能透過接觸皮膚傷口、黏膜或體液感染^[7]。即使是單一性伴侶，甚至長期未發生性行為，不分男女皆有可能感染。

      1970年代，德國Harald zur Hausen教授從生殖器疣以及子宮頸癌發現人類乳突病毒(HPV)，之後更分離出HPV16與HPV18，Harald zur Hausen教授更因發現這兩種HPV為子宮頸癌的主要致病因子，於2008 年獲得諾貝爾生理醫學獎。

      藉由這個發現，1988年免疫學者Ian Frazer 領導澳洲團隊，開發HPV 疫苗^[8]，讓人類可以運用此苗預防子宮頸癌，因此澳洲人深深以此為榮，並向世界宣布要利用HPV疫苗根除HPV相關癌症。

      子宮頸癌與HPV病毒之感染有高度相關，HPV之型別有高達百種，可以分為高致癌型別，如 HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及68等。其中又以HPV16型佔所有型別之60-70%，HPV的兩個致癌基因 E6與E7 會抑制P53與RB (retinoblastoma) 基因，導致癌症產生。

       而低致癌型別，如 HPV6、11、26、40、42、53、54、55、61、62、64、66、67、69、70、71、72、73、81、82、83、84，被認為與良性尖性濕疣(俗稱菜花)、及乳突瘤等有關。⁸

 

圖1 左側口咽癌，在台灣除了HPV16型外，HPV58、52、18等都是可能引起口腔癌之主要型別。[10]	圖2 左側口咽良性乳突瘤，多是由人類乳突病毒第6與11型所引起7。

 

｜HPV疫苗是獲得防護力的方法

      自然感染HPV後雖然少部份的人可以清除獲得抗體，然而研究指出自然獲得抗體並不能有效防護之後同型之HPV感染⁶，因此施打疫苗才是有效獲得防護力之方法。疫苗是利用人工製造之蛋白質片段組成之類病毒顆粒( virus-like particles)，誘發人體產生抵抗病毒之免疫力⁶。

      目前台灣市面上核准之HPV疫苗有二價及九價。而衛福部2018年起，公費預算補助我國國一女生接種。且自今年下半年開始全面從二價疫苗升級改施打九價疫苗。

      二價疫苗可預防高致癌之HPV16、18，九價疫苗除了HPV 16、18還含括31、33、45、52、58之高致癌型別，以及HPV6及11，導致尖形濕疣(菜花)之低致癌型別。另外九價疫苗同時也獲得男性施打之適應症。

      九價疫苗適用於9-45歲的男性，藉以預防第6與11型HPV所引起的生殖器疣。以及hpv16、18、31、33、45、52、58型HPV引起的口咽癌及頭頸癌。男性14歲前兩劑，於0及6個月施打，15歲後需要打三劑，分別於0、2及6個月實施打。

 

結論

       台灣頭頸癌主因為抽菸、喝酒及嚼食檳榔引起，目前已知也有1/3的口咽癌患者可能與HPV相關^[9]，隨著抽菸、喝酒及嚼食檳榔習慣降低，加上 HPV 疫苗的預防注射，未來便能持續減少台灣頭頸癌的發生率。