癌症標靶治療藥物(1)


振興醫學復健中心腫瘤外科 常傳訓主任

乳癌是僅次於肺癌全世界最多的癌症,而且是女性癌症死亡中一重要原因。台灣每年有超過5,000名新增的乳癌病患,平均女性終其一生有9%機率得到乳癌。但隨著大量篩檢,檢查技術的進步,更多乳癌尤其是早期乳癌被提早發現出來。雖然治療方式不斷進步,更多新藥陸續問市,但是不幸的,乳癌病患中,仍有1/3會復發或轉移。但是臨床上存在一個現象,就是早期乳癌仍有一定比例很早期即出現復發及轉移,晚期乳癌卻仍有機會長期存活。因此平日為醫學界奉行為標準之AJCC或UICC乳癌臨床分期並不能真正呈現出乳癌之嚴重度,乳癌患者的表現是多樣化且因人而異的,早期乳癌不一定活得下來,晚期乳癌也並非毫無希望,造成臨床治療上之不確定性。

因此臨床工作及研究學者,均在尋求改進乳癌預後的方法。從基因體學或蛋白質體學分析之研究中得知,影響乳癌預後地因素有很多,其中HER2基因是一個重要因素。大約有25%-30%左右的乳癌患者,受到體內癌細胞的HER2基因過量表現的影響,他們的癌細胞不僅繁殖能力強,對部份化學治療藥物也容易有抗藥性,造成病患即使接受手術治療,癌細胞仍然有較高復發及轉移的機率,無法長期存活。乳癌病患可分為Her2/neu陽性或Her2/neu陰性兩組截然不同預後之乳癌。乳癌患者的腫瘤若有由於基因突變造成HER2蛋白質的過量表現,這類腫瘤的生長速度會較快而生物行為較為惡性,使得手術後復發高於其他類型的乳癌。因此臨床研究上從原本第一至四期乳癌的分期區分出是Her2/neu陽性或Her2/neu陰性兩組截然不同預後之乳癌。Her2/neu陰性乳癌可再區分出是荷爾蒙接受器陽性及荷爾蒙接受器陰性乳癌。根據基因微陣列分析再細分為Luminal A、Luminal B、Basal型乳癌。

術後輔助性治療對於早期乳癌病患的幫助一直是醫界所努力的方向,因為適當的治療可以減少復發。早期的荷爾蒙的經驗告訴我們:只要找對標的,治療的結果比起地毯式轟炸的化學治療更能精確的被預測。

2005年美國癌症醫學會發表了賀癌平(Herceptin)用於乳癌術後輔助性治療的驚人效果。在乳癌細胞上有HER2基因過度表現,被認為是復發率比較高的病患群,因為加入了賀癌平,復發率因而降低了將近一半,死亡率也降低了三分之一。直到今年美國癌症醫學會上,這仍然是相當熱門的話題,經過再兩年的持續觀察,試驗組仍然保持原有在降低復發率與降低死亡率的優勢。於乳癌治療,甚至癌症治療上都堪稱是一大進步,也因為賀癌平在乳癌治療上的重大突破,開啟了癌症治療的新里程。面對這些如雨後春筍般的新「標靶治療」藥物,我們應該如何來看待它們呢?

在今年美國癌症醫學年會(ASCO )中HERA試驗在整體存活這項指標上已達到P<0.05的統計意義,顯示Herceptin即使放在標準的輔助性治療之後,仍然可以延長HER2過度表現乳癌病患的存活期,各種次分析也多偏向使用Herceptin有較佳的臨床表現,心臟毒性部分維持與去年ASCO相近的比例,證實在早期乳癌的輔助性治療後使用Herceptin是既有效又安全的。

在使用Herceptin後,疾病惡化的後續治療方面,其中有三篇摘要是研究在疾病惡化,更換化療藥品持續使用Herceptin治療仍然可以得到緩解,甚至有些病患用了5種Herceptin的組合治療。另外,有一個新藥(lapatinib),也發表了一篇在使用Herceptin後,疾病惡化的後續治療研究,顯示使用lapatinib+Xeloda在緩解率,至疾病再惡化期這兩個指標上,比單獨使用Xeloda好,不過整體存活期並沒有顯示P<0.05的統計差異,甚至兩組的死亡率差不多。副作用增加也不多。雖然被寄予厚望,但更換化療藥品並持續Herceptin治療仍是目前相當好的選擇。

首先,以賀癌平來說,應該使用於HER2經免疫染色檢查為3+或是經螢光原位雜交檢查為陽性的乳癌病人,而且療效以經過數個大型的臨床試驗證實,從這些大型的臨床試驗發現賀癌平會有一定比例的病患會發生心臟毒性的副作用,就發生比例來說,嚴重心臟毒性的病患大約只有3~4%之間,經過分析,發現有兩個相關的因子值得注意,第一個因子是年齡,大於五十歲的病患比較容易發生,第二是使用賀癌平之前的心臟功能,如果只有一個因子,心臟毒性的發生率大約在5%左右,如果兩個因子同時存在,則可能高達17%,因此賀癌平在使用前與使用中,對病患心臟功能的監視是相當重要的,也應該提醒使用的病患隨時注意心臟毒性的相關症狀,如:水腫、呼吸急促、提重物會喘等。而且有個案報告指出:在暫時停下賀癌平,同時給予心臟病用藥後,病患的心臟功能會回復,所以,就整體臨床利益來看,其實是仍是利多於弊。

「賀癌平」本身是一種抗體,它可以對抗癌細胞表面的「HER-2」抗原,而HER-2抗原本身是一種橫跨細胞膜兩邊的醣蛋白,它可以接受到體內一些生長素的刺激而活化酵素Tyrosine kinase而加速細胞的生長與分裂,我們可以經過免疫化學染色或分子生物學的方法來檢查癌細胞是否帶有HER-2蛋白或HER-2基因過量表現,一般認為HER-2基因的過量表現,會增加癌細胞的繁殖能力。目前已經知道20-25%的乳癌患者他們的乳癌細胞有過量的HER-2表現,且這類病患的預後一般都不好,且對傳統化療CMF沒有療效,此外這類病患的女性荷爾蒙接受體常呈陰性,因此使用抗女性荷爾蒙治療不易產生療效。歐美國家的臨床試驗使用「賀癌平」合併化學藥物,發現可以有效增加乳癌病患的緩解率,而且可以有效延長到惡化的時間,證明賀癌平與傳統化療併用對轉移性乳癌患者的病情控制非常有效。

基本上,如果用於轉移性乳癌病患的治療,賀癌平應該至少要使用到腫瘤持續長大為止。在賀癌平治療而腫瘤續長大之後,應該如何處理將是醫界很有興趣的問題。目前的臨床證據顯示,持續使用賀癌平更換化學治療也能提供相當的療效,使用多次更換化療持續賀癌平的病患比只接受一種賀癌平化療組合的病患,有更長的整體存活利益,也是一種選擇。其他新的單株抗體也可能在這個階段提供部分幫忙,也是可以思考的方向。然而,在接受術後賀癌平輔助治療後再復發的治療,則仍需要更多的臨床試驗來證實。

使用Herceptin後,腦部轉移的問題,一直也是相當受重視的話題,今年ASCO中的摘要指出,HER2過度表現的病患本來就容易伴隨腦轉移,造成高比例腦轉移的原因應該是因為Herceptin無法通過血腦障壁,此外,使用Herceptin雖然有較高的腦轉移機率,,但是病患有較長的存活期。

賀癌平對於HER2過度表現的乳癌病患能提供很好的療效,在術後的輔助性治療也已經是公認的治療準則,接下來許多新的藥物的發展也會依照這個模式來發展;就像我們在飛行的旅程中,以數十年的跳躍,不僅衝破數千年的屏障,達到載人飛翔,甚至進入太空探索的境界一樣。「標靶治療」從摸索期的荷爾蒙治療開始,到發展期的賀癌平、到目前更多臨床試驗中的「新標靶」,甚至於最近最熱門的乳癌疫苗,這些轉變與進步在未來的癌症治療與發展上,相信都扮演者承先啟後角色。

乳癌病人本身及家屬面對這些新治療方式時應了解所有乳癌標本均應檢測Her2/neu。而且Her2/neu報告之準確性,衛生主管機關及學會有責任制定明確標準。Her2/neu之檢測,應使用免疫染色或螢光雜交方法。於Her2/neu免疫染色檢測呈現0,1+,2+(陰性及弱陽性)仍有17%實際上是Her2/neu基因過度表現的。不考慮費用的前提下,應告知病人及家屬,Her2/neu陽性之早期乳癌接受手術、術前或術後化學治療,或放射治療者,可每隔三週給予Herceptin(賀癌平)一次,為期一年或是直到乳癌復發。

國外已經核准上市的標靶藥物,國內平均落後二至三年才會上市

國外已經核准上市的標靶藥物,國內平均落後二至三年才會上市,而健保給付的時間又會拖個一、兩年以上。若以國外核准該藥上市到健保給付的時間差來計算,治療非何杰金氏淋巴瘤的莫須瘤(MabThera)等了六年才給付,治療非小細胞癌的得舒緩(Tarceva)三年,治療轉移性大腸直腸癌的爾必得舒(Erbitux)三年;治療乳癌的賀癌平(Herceptin)四年,但也僅限轉移性乳癌病人,至於用在早期乳癌病人上,至今仍未獲給付。

根據陽明大學衛生福利研究所研究生鐘佳容一篇「台灣新藥創新延遲之研究」,台灣新藥健保給付延遲平均為13.27個月,亦即從衛生署核准某種新藥上市,到健保同意給付,時間超過一年。而藥物上市延遲(新藥在第一個國家上市到衛生署核准上市)的時間更長達30.48個月,比美國、歐盟、加拿大都長。

有病患就感嘆,國內上市和給付的速度太慢,以致於救命藥「看得到,吃不到」,讓癌症病患情何以堪。

拿女性癌症頭號殺手乳癌來說,不少病患年紀尚輕,卻苦於負擔不起高達百萬的藥費,被迫放棄更徹底的治療。

四十三歲的李太太(化名)兩年前罹患第二期乳癌,原以為手術切除及六次化療後,就能脫離病痛,然而因檢驗報告顯示,她的「第二型類表皮生長因子」(簡稱HER-2)是陽性3價,屬於復發高危險群,因此醫師建議她最好再接受「賀癌平」藥物治療。不過,像李太太這樣的早期乳癌患者並非現行健保給付對象,自費施打要花一百萬元!一百萬,對一般人來說是何等的壓力?無奈下,李太太選擇放棄賀癌平的療程,但是復發的陰影一直跟隨著她,她常想:「如果不知道用賀癌平可以避免復發就算了,現在知道了卻沒辦法做,真的是很讓人為難…」

令人同情的是,李太太的先生患有重度憂鬱症及強迫症,三年前就提早退休,一家人為了省錢還搬回公婆家裡住。家裡兩個小孩,都還在唸書(國一和小學四年級),原本一家人就只剩李太太還有工作能力,沒想到李太太也罹患乳癌,而且還是屬於容易復發的高危險群。才四十三歲的她,為了照顧孩子和先生,「非常想活」,「只要有希望我都想試!」為了避免先生、婆婆有道德壓力,她壓根不敢提「賀癌平」,可是,對李太太來說,若能接受賀癌平治療,至少能將復發機率降低,而不是只能聽天由命。

五十五歲的邱女士,則不幸地已經遭逢癌細胞復發命運。邱女士去年九月診斷出左胸罹患乳癌,接受手術局部切除和化療後,醫師同樣建議可用賀癌平預防復發,然而,長年洗腎的先生,不但無力協助籌措費用,她自己也僅有不到十萬元的存款,兩個小孩雖在工作賺錢,但需負擔家計,開銷也不小,邱女士沒有選擇,只好把命運交付上蒼:「那就碰運氣吧!」

今年初,命運果然來敲門了,不幸的是這是噩運,邱女士乳癌復發,轉移到骨頭,七月,癌細胞又竄進她的肝臟,直到八月,邱女士因乳癌復發嚴重,才因符合健保給付資格,得以開始施打賀癌平。看著這管遲來的點滴,此刻才一點一滴流入她的身體,邱女士不禁百感交集:「這遲來的藥,究竟是帶給我希望,還是絕望?」

賀癌平用於部分早期乳癌病人有成效,早已有科學證據。根據三個跨國性的大型臨床試驗研究顯示,賀癌平用於HER2過度表現之早期乳癌,能減少36%到52%的復發率,死亡率也可降低33%至41%。先進國家,如美國、德國、英國、加拿大等國,均給付賀癌平使用在早期乳癌病患上。台灣至今給付對象僅限乳癌轉移病人,HER2過度表現的早期乳癌病人,不是得傾家蕩產,就是得放棄此一療程,病患自嘲:「是該慶幸自己沒轉移,還是怨嘆自己沒轉移?」