專家咨詢/林口長庚醫院腫瘤科主任暨免疫腫瘤學卓越中心主任 張文震
文字整理／ 李佳欣
「黑色素癌，是免疫檢查點抑制劑第一個被核准治療的癌症。」
談到免疫治療的應用，大家第一個想到的應該就是黑色素癌。二○一一年，免疫檢查點抑制劑首度在美國成功上市，被核准的第一個適應症就是經化療後轉移的黑色素癌。而二○一五年，高齡九十一歲的美國前總統卡特，也公開向大眾表示，免疫治療使他轉移至腦部的四顆黑色素瘤成功消失。
傳統免疫治療、化療藥效果不佳
事實上在過去，轉移性黑色素癌的治療確實很棘手。如果將癌細胞比喻為壞人，黑色素癌大概是其中排名屬一屬二的惡霸。除了腫瘤外觀長得奇怪、病程發展速度快，一旦發現轉移，病患死亡的速度也很快。在所有皮膚癌中，黑色素癌是致死率最高的癌症。
黑色素癌的成因一般認為與紫外線曝曬有關，其中又以白種人的發生率較高，腫瘤的位置也多在陽光容易曝曬到的區域。而在台灣，除了紫外線，黑色素癌的發生也被認為跟一些化學藥劑的接觸有關。發病的位置則以四肢末端如手掌、腳掌上居多，腫瘤侵犯皮膚的程度也較深厚。
早期尚未轉移的黑色素癌，手術切除是最主要的治療方式，且病人的癒後通常不錯。不過，若腫瘤發現得太晚或癌細胞再度復發，治療的成效就會變得很差。根據過去統計，黑色素癌第一期的患者五年存活率可以高達八成，第二期也有六到八成。但只要進入第三期後，五年存活率就剩不到兩成，病人往往只有半年的壽命。
但麻煩的地方在於，誠如先前提到國人的黑色素瘤多半長在腳底，初期不易被病患發現，很多病患都是等到晚期了才來就醫。（參見說明1)
黑色素癌的患者一旦轉移，多半就只有手術或標靶兩種選擇【註1】。過去，其實也會使用一種「傳統式」的免疫治療，原理是利用干擾素或介白素藥物刺激免疫細胞的活化，藉此加強免疫系統對癌細胞的攻擊能力。但這種方式與化療對縮小腫瘤或延長存活率的幫助都不大，在治療過程中也會對身體產生很高的毒性，嚴重影響病患的生活品質。
標靶藥物相較其他治療，對腫瘤控制成效明顯好得多，目前有BRAF抑制劑和MEK抑制劑兩種類型，適用於BRAF基因檢測為陽性的患者。使用後若有反應，患者往往在幾天到幾週後，就能觀察到腫瘤細胞縮小的反應。
但儘管有了標靶治療，還是有幾個問題無法解決：國內患者只有約百分之十五具有BRAF基因的突變，且標靶治療在一年後，就會逐漸出現抗藥性。（參見說明2)
研究進展快，三成病患可存活超過五年
免疫治療出現後，不僅提升了黑色素癌的治療效果，不適用標靶治療的轉移型患者也多了一項治療選擇。
以較早問世的抗CTLA-4 的藥物（Ipilimumab)為例，研究發現一八六一位晚期轉移的黑色素癌患者，在接受免疫治療之後，病患的平均存活期可延長到約十一個月。其中，更有兩成的病患可存活超過三十六個月，甚至更久，這樣長期的療效相當令人振奮。
而另一項更新的臨床研究報告則顯示，使用抗PD-1 的藥物（Nivolumab)療效更優於抗CTLA-4 的藥物，約有三成的病患可存活超過五年。而跟使用標靶藥物的治療效果相比，接受免疫治療的病患中，可以達到一年存活期的病患高達一半甚至七成。
由於黑色素癌的相關研究發展較早，現在相關研究也已經開始在探討免疫藥物與其他藥物併用，或提早開始使用的效果。最近，美國癌症治療組織就參考了多項已進入第三期臨床試驗的結果，嘗試將免疫治療列為晚期黑色素癌的第一線治療。其他嘗試還包括將免疫藥物與標靶併用、同時使用兩種免疫藥物等。
不過，需要提醒的是，免疫治療的費用目前對病患來說還是一筆很大的負擔，再加上治療過程中也會有一定的副作用，該如何在這之間取得平衡，需要病患與醫師共同討論，也要考慮到病人治療後是否能獲得妥善的照顧。
舉例來說，最早問世的抗CTLA-4 藥物因治療後的副作用較大，有些醫師會建議病患優先選擇抗PD-1 的藥物。但現在健保對黑色素癌病患的給付僅限於抗CTLA-4 藥物。要不要自費選用新藥，就可能會讓病人兩難。
此外，現有研究也發現，合併使用兩種免疫藥物的療效更好，但同時也會使嚴重副作用的發生機會大幅提高。怎麼拿捏劑量與副作用的傷害，也是醫學界目前需要繼續努力探索的課題。
而免疫治療的副作用雖然大部分症狀都可經由藥物獲得控制，但若延誤治療，還是可能導致生命危險。如果病患年紀太大，無法在第一時間對相關的症狀自我警覺，又沒有其他照顧者可以協助觀察，其實醫師也不會建議患者貿然接受免疫治療。
過去就有些患者治療後併發急性心肌炎，需要立刻給予類固醇，並在加護病房治療觀察，但因發作初期病患只是輕微地發喘，不容易察覺，一旦拖延救治，病人有可能會致命。現在國外一些治癌團隊也開始設計「病患治療卡」供病患於就醫時出示，好讓醫、藥事人員或急診團隊可在第一時間將免疫反應納入診斷考量中。
其實免疫治療的觀念很早就出現，只是過去大家沒想到原來免疫系統的攻擊反應也有煞車機制，且會在與癌細胞的分子結合後悄悄被啟動。現在，免疫檢查點抑制劑問世，成功地為黑色素癌的患者帶來一大福音，相信在未來的幾年內，免疫治療會有更多令人振奮的突破，為癌症治療帶來一番新氣象。
說明1
黑色素癌分期
黑色素細胞癌的分期，依腫瘤大小與侵犯深度分為四期，大致如下：
第一期： 腫瘤厚度小於1mm，伴有表皮潰瘍或腫瘤厚度1mm~2mm，沒有表皮潰瘍
第二期： 腫瘤厚度1mm~2mm，伴有表皮潰瘍，沒有轉移到淋巴結或腫瘤厚度大於2mm，沒有表皮潰瘍，沒有轉移到淋巴結
第三期：腫瘤已侵犯鄰近的組織或鄰近的淋巴結
第四期：腫瘤已經轉移到其他的器官或遠處淋巴結
不過，這個標準是依照歐美病患的特性來制定，用在台灣病人身上其實有些不合適。因為在台灣，病患的黑色素瘤多半長得既深且厚，動輒超過5mm、甚至10mm 以上。而腫瘤越深厚，日後復發的風險將越高。
因此若依照歐美國家的分期準則，腫瘤較大的患者會與一般患者被歸為同類，進而低估了復發的風險。事實上根據我們過去做的研究，腫瘤大於10mm 的患者，在治療結果上甚至比轉移到淋巴結的患者還要差。
因此，近年我們也主張要修改制定分期標準，增加分期的級距，進而讓國內的病患有更適合的治療計劃。
說明2
雙靶治療有助提升治療成效
雖然標靶治療有所謂的抗藥性，但這幾年也發現，如果合併使用BRAF抑制劑和MEK抑制劑兩種藥物，可將病患的存活率延長至五年。根據歐美一些研究數據顯示，約有將近三成患者的腫瘤可藉由這種「雙標治療」獲得良好的控制。
國內的健保目前只給付單一標靶藥物，若要合併使用兩種藥物，民眾需要自費使用MEK抑制劑，每個月費用約二十至三十萬元不等。
【註1】放射性治療，簡稱放療，同樣也無法有效延長病患整體的存活率，現在多半是用來增加對淋巴轉移區域的控制。再加上放療部位容易出現腫脹、疼痛的副作用，有些醫師也會傾向在病人第二次復發時，才加入放療做輔助。